Limfóma terápia

A limfómák célzott kezelési lehetőségei

A limfómákat elsősorban kemoterápiával és néha sugárterápiával kezelik. Mára jelentős előrelépés történt a limfómák gyógyszeres terápiájában. A kemoterápiás szereket gyakran célzott daganatellenes kezeléssel – úgynevezett monoklonális antitest terápiával – is kiegészítik, sőt, ez utóbbi néha önmagában is alkalmazható. Kismolekulájú enzimgátló szerek ugyancsak léteznek már, hazánkban ezeket egyelőre klinikai vizsgálatok keretein belül kaphatják meg azok a betegek, akik alkalmasnak bizonyulnak az adott vizsgálatban történő részvételre.

A limfómák modern, célzott gyógyszeres kezelése történhet monoklonális antitestekkel („mab” végződésű gyógyszerek), emellett egyre többféle enzim- és fehérjegátló szer (jellemzően kinázgátlók) is kifejlesztésre került az utóbbi években. A monoklonális antitestek közül a legtöbb már a limfómák kezelésében is törzskönyvezett, és van közöttük olyan, amelyet hazánkban is finanszíroz az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP).

A kismolekulájú enzimgátlók többségét egyelőre főleg klinikai vizsgálatokban tesztelik. Ezekkel a gyógyszerekkel így egyelőre csak ezen vizsgálatok keretei között nyílhat mód a limfómás betegek kezelésére. A terápia költségeit ilyenkor a klinikai vizsgálatot végző gyógyszergyárak állják.

Milyen típusai vannak a limfómák kezelésében alkalmazott monoklonális antitesteknek?

A limfómák kezelésében alkalmazott monoklonális antitesteket kétféleképpen is csoportosíthatjuk.

Az első felosztás aszerint különíti el ezeket a gyógyszereket, hogy kötnek-e hozzájuk valamilyen molekulát. A monoklonális antitestek egyik csoportját az „üres” antitestek alkotják, vagyis azok, amelyekhez nem kapcsolnak más gyógyszert. Ezek az immunrendszer daganat ellenes hatását erősítik.

A másik csoportba azok a monoklonális antitestek tartoznak, amelyeket nem önmagukban alkalmaznak, hanem hozzájuk kötnek még valamilyen molekulát. Ez lehet például egy sugárzó, radioaktív izotóp, vagy akár egy hagyományos kemoterápiás szer, amely citotoxikus hatást képes gyakorolni a daganatsejtekre. Maguk az antitestek ilyenkor főleg szállító funkciót töltenek be, amelyekkel célzottan az elpusztítani kívánt daganatsejtekhez juttathatóak a hozzájuk kötött molekulák.

A második felosztás aszerint csoportosítja a limfómaellenes monoklonális antitesteket, hogy milyen típusú sejtfelszíni fehérjékhez képesek hozzákötődni. A monoklonális antitestek számára kötőhelyként funkcionáló molekulák közé tartoznak például a CD20, a CD30 és a CD52 fehérjék. A célzott gyógyszerek ezen típusainak alkalmazhatósága minden esetben attól függ, hogy az adott limfómatípus daganatsejtjei hordozzák-e azt a fehérjét, amelyhez a monoklonális antitest képes hozzákötődni. Számos újabb sejtfelszíni fehérjét célzó antitestet fejlesztenek és próbálnak ki.

Az alábbiakban a második felosztás szerint tárgyaljuk a limfómák ellen kifejlesztett monoklonális antitestek típusait.

CD20 ellenes monoklonális antitestek

A limfómák kezelésében alkalmazott monoklonális antitestek talán legismertebb képviselői a CD20 ellenes monoklonális antitestek. Ezekből ma már többféle típus is létezik: egy részük limfómában is törzskönyvezett, más részüket pedig egyelőre csak klinikai vizsgálatokban tesztelik.
Van olyan CD20 ellenes monoklonális antitest, amelyhez ittrium vagy J131 izotópot kötöttek, célzott sugárterápia lehetőségét nyújtva.

Ezek az antitestek kizárólag a B-sejtek felszínén található CD20 fehérjékhez képesek kapcsolódni, így csak a limfómák azon típusainál lehetnek hatékonyak, ahol a daganatsejteken kifejeződik a CD20 fehérje. (A T-sejtekből kiinduló limfómáknál és a a Hodgkin-limfómák klasszikus típusainál például egyáltalán nem alkalmazhatóak.)

A B-sejtekből kiinduló limfómák döntő többsége – nagyjából 90%-a – hordozza a CD20-at, az antitestek alkalmazása így széles körű. Follikuláris limfómák ellen, diffúz nagy B-sejtes limfómáknál vagy éppen krónikus limfoid leukémiában is alkalmazható ez a célzott kezelés, általában kemoterápiával kombinálva. A CD20 ellenes monoklonális antitestek egyik típusa – OEP-támogatással – hazánkban is bármelyik limfómacentrumban elérhető.

CD30 ellenes monoklonális antitestek

Sugárzó izotópot szállító antitestekre a fentiekben már volt példa, így nézzünk most egy olyan gyógyszert, amelynél kemoterápiás gyógyszer kapcsolódik az antitesthez.

A Hodgkin-limfómák klasszikus típusaiban és az anaplasztikus nagysejtes limfómában egyaránt alkalmazhatóak lehetnek az MMAE nevű citosztatikummal összekapcsolt CD30-ellenes monoklonális antitestek. Ezek a molekulák – mint azt a nevük is mutatja – a CD30 fehérjékhez képesek hozzákötődni. A kemoterápiás szert így célzottan azokba a daganatsejtekbe juttatják, amelyek felszínén jelen vannak ezek a fehérjék.

Az MMAE – teljes nevén monometil-aurisztatin E – egy szintetikus úton előállított sejtméreg. Az anyag – magas toxicitása miatt – nem használható önálló kemoterápiás szerként, ezért van szükség arra, hogy molekuláit csak kisebb mennyiségben és kifejezetten a daganatsejtekbe juttassák. Az MMAE a sejtosztódás (mitózis) folyamatát gátolja azáltal, hogy megakadályozza a tubulin nevű fehérje polimerizációját, beindítja továbbá a programozott sejthalál (apoptózis) folyamatát is.

Tekintve, hogy egy rendkívül drága gyógyszerről van szó, alkalmazását az OEP egyelőre csak néhány betegnél, nagyon indokolt esetben, egyedi méltányosság keretében tudja támogatni. Ha ezt egy beteg nem kapja meg, akkor a klinikai vizsgálatok jelenthetnek számára esélyt a kezeléshez való hozzáférésre. (A klinikai vizsgálatokban történő részvétel feltételeit lásd lejjebb, a kismolekulájú kináz gátlók tárgyalása után.)

CD52 ellenes monoklonális antitestek

A célzott szerek egy további típusát a CD52 ellenes monoklonális antitest jelenti. Krónikus limfoid leukémia egyes visszaeső eseteiben alkalmazható.

A CD52 egyaránt jelen van a normális és a tumorossá fajult B- és T-sejtek felszínén, emellett az immunrendszer több másik sejttípusa is hordozza. Az antitest immunsejtekhez történő kapcsolódása olyan immunválaszt indít be, amely a daganatossá vált sejtek elpusztítására irányul, emellett azonban a fertőzések elleni védekezést jelentősen gyengíti. Alkalmazásakor súlyos infekciók alakulhatnak ki.

Milyen típusai vannak a limfómák kezelésében tesztelt kismolekulájú gátlószereknek?

Az utóbbi években többféle kismolekulájú enzim- és fehérjegátlót is kifejlesztettek, amelyeket a limfómák kezelésében is megpróbálnak alkalmazni. A jövőben folyamatosan egyre több típus jelenik majd meg, így remélhetőleg tovább szélesedik majd a limfómák terápiás eszköztára. A monoklonális antitestekkel ellentétben ezek kis méretű, szájon át is beszedhető, többnyire az úgynevezett kináz enzimek gátlására képes molekulák.

A kismolekulájú gátlószerekhez jelenleg nagy reményeket fűznek a szakemberek, de tudnunk kell, hogy ezek sem csodaszerek – idővel ki fog derülni, hogy melyiknek hol van a pontos helye a terápiás palettán. A teljesség igénye nélkül három fő típusukat érdemes kiemelni.

A kismolekulájú gátlószerek egyik típusa a Bcl-2 fehérjék gátlásán keresztül fejti ki hatását. Ismert, hogy a Bcl-2 magas szintje azt követően is elősegítheti a daganatsejtek túlélését, hogy a beteg korábban már kemoterápiás kezelésben részesült. Ez segít megmagyarázni, hogy miért  kedvezőtlenebb a prognózisa a non-Hodgkin limfómák azon fajtáinak, amelyekben a Bcl-2 nagy mennyiségben van jelen a daganatsejtek felszínén. A Bcl-2 gátló molekulák limfómaellenes alkalmazását több preklinikai és klinikai vizsgálatban is tesztelik.

A Bcl-2 fehérjék mellett a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonal is gátolható. A PI3-kináz feladata a sejtmembrán különféle lipidjeinek foszforilációja (egy foszfát csoport kapcsolása a molekulákhoz). Amikor ez megtörtént, az érintett lipidek az Akt nevű fehérjéhez kapcsolódnak, amely így aktiválódik. Ez az aktiváció több olyan jelátviteli folyamatot is beindít, amely növeli a sejt túlélőképességét, illetve fokozza az osztódási és növekedési képességét. (Az Akt egy nagyon fontos szabályozófehérjét, az mTOR nevű molekulát is képes aktiválni, amely – a fehérjeszintézis fokozásán keresztül – ugyancsak fokozhatja a sejtek osztódási képességét.)

Számos – legalább tízféle – kismolekulájú enzimgátló van jelenleg limfómában is preklinikai és klinikai tesztelés alatt. Ezek a PI3-kinázt – az úgynevezett Bruton tirozin-kinázt – az Akt vagy éppen az mTOR fehérje működését gátolják.

A kismolekulájú enzimgátlók harmadik csoportja a hiszton-deacetiláz (HDAC) gátlóké. Az acetiláció folyamata fontosnak tűnik például a non-Hodgkin limfómák egyik, bőrtüneteket is okozó típusában, a kután T-sejtes limfómáknál (CTLC). Jelenleg legalább nyolcféle hiszton-deacetilázzal zajlanak a preklinikai és klinikai vizsgálatok.

Hozzáférhetőek-e ezek a gyógyszeres kezelések Magyarországon?

A kismolekulájú gátlószerek egyelőre csak klinikai vizsgálatok keretei között hozzáférhetőek, feltéve, hogy a beteg minden olyan szempontnak megfelel, amely lehetővé teszi számára az adott vizsgálatban történő részvételt. A beválasztásnak ugyanis nagyon szigorú feltételei vannak, amelyet részletes kivizsgálás előz meg. Nem úgy kell tehát mindezt elképzelnünk, hogy bárki, bármikor, bármelyik klinikai vizsgálatba becsatlakozhat.

A vizsgálatok vezetőinek tudniuk kell például, hogy milyen stádiumú limfómáról van szó, milyen kezelést (vagy kezeléseket) kapott korábban a páciens, és mindez milyen eredménnyel járt. Mivel mellékhatás nélküli gyógyszerek nem léteznek, azzal is tisztában kell lennie a betegnek, hogy milyen komplikációk léphetnek fel nála. A beválasztás fontos feltétele emiatt az is, hogy a jelentkező általános egészségi állapota megfeleljen bizonyos feltételeknek. Ilyen például az, hogy a  daganat mellett ne legyenek jelen az egyes szervrendszereket érintő krónikus betegségek, például súlyos szív- és érrendszeri problémák.

A klinikai vizsgálatok fajtáiról és menetéről a Daganatok.hu cikkében olvashat bővebben: A klinikai vizsgálatok szerepe a daganatos betegek kezelésében