A KRAS mutáció és vizsgálata

A mutáció vizsgálata vastagbélrák és nem-kissejtes tüdőrák esetén javasolt

Hogyan változtatja meg a KRAS mutációja a sejtek jelátviteli folyamatait?

A KRAS – amely egy gén és az általa termelt fehérje neve is egyben – egy molekuláris „be/ki” kapcsolóként működik az egészséges sejtekben.

A KRAS daganatnövekedésben játszott szerepe elsősorban az EGFR nevű fehérje működésével kapcsolatban értelmezhető, amely az EGF nevű növekedési faktor jelfogó molekulája. Bizonyos mutációk megjelenésével a sejtek kontrollálatlan növekedésbe és osztódásba kezdhetnek, ezáltal pedig rosszindulatú, rákos daganat alakulhat ki. Ezt a jelenséget a „beragadt gázpedál” hasonlattal lehet a legszemléletesebben érzékeltetni, amikor is egy olyan helyzet áll elő, mintha az autónkban nem lenne fék, a gázpedált pedig hiába próbálnánk „kiakasztani”, csak egyre gyorsabban és gyorsabban haladnánk az úton.

A KRAS-sal kapcsolatos probléma megértéséhez először is tudnunk kell, hogy a kommunikációs láncban – a sejt jelátviteli útvonalaiban – akár több molekula is meghibásodhat, így az osztódásra utasító jel szinte bárhonnan elindulhat. Ez a jel bizonyos esetekben gyógyszeres úton, célzottan gátolható, más esetekben viszont ma még nem ez a helyzet.

A vastagbélrákok jelnetős hányadát KRAS mutációk okozhatják. Tüdőrák esetén azonban többnyire vagy csak KRAS vagy csak EGFR mutációk vannak jelen. Ha a mutációk csak az EGFR-t előállító génben vannak jelen, akkor a beragadt gázpedál gyógyszeres úton kikapcsolható, ezáltal pedig megakadályozható, hogy a „Növekedj és osztódj!” üzenetek elérjék a sejtmagot. Ha viszont a KRAS fehérjét előállító gén  mutáns, akkor az általa termelt fehérjét  nem lehet kikapcsolni.

A kóros KRAS fehérje ilyenkor mindvégig bekapcsolt állapotban marad, és külső jel nélkül, folyamatosan továbbítani fogja a „Növekedj és osztódj!” üzenetet a sejtmag felé. Hiába gátolják tehát az EGFR-ből a sejtmagba tartó, növekedésre és osztódásra serkentő üzeneteket (ami egyébként hatásos), a KRAS így is tovább serkenti majd a daganatsejtek növekedését és osztódását.

Ha a daganatossá vált sejteknek csak egyetlen gázpedáljuk lenne, akkor a célzott gyógyszereket fejlesztő kutatóknak nem lenne annyira nehéz dolga, hiszen elég lenne meggátolni a kóros EGFR molekulák működését. .

Mi a jelentősége a KRAS mutáció vizsgálatának a célzott daganatellenes terápia alkalmazhatósága szempontjából?

Ha az EGFR-t és a KRAS-t vagy más kulcsfontosságú fehérjéket előállító génekben nincsenek jelen génhibák, akkor a sejt egészséges maradhat, és kontrolálltan növekedhet, osztódhat. Ha viszont mutációk jelennek meg a két említett génben, akkor a sejtek kontrollálatlan növekedésbe és osztódásba kezdhetnek, ezáltal pedig rosszindulatú, rákos daganat alakulhat ki.

A KRAS esetében – molekuláris diagnosztikai szempontból – éppen ellentétes helyzet áll fenn, mint a daganatok kialakulásával összefüggésbe hozható mutációk többségénél. Mivel a kóros KRAS fehérje jelenleg még nem tekinthető gyógyszercélpontnak, itt éppen az jelenti majd a célzott kezelés alkalmazhatóságát, ha a KRAS gén mentes lesz bizonyos fajta mutációktól. Ha a KRAS gén mutáns, akkor a betegnél nem alkalmazható EGFR-ellenes célzott kezelés, hiszen a kóros KRAS fehérje jelenléte meghiúsítja a kezelés sikerét. Ha viszont a KRAS vad típusú (vagyis nincsenek jelen a gént érintő mutációk), akkor – az EGFR mutációinak jelenléte esetén – várhatóan sikerrel alkalmazható majd az EGFR-ellenes kezelés.

Az EGFR-ellenes kezelés hatásmechanizmusáról itt olvashat bővebben. Ha a molekuláris diagnosztikai vizsgálat vad típusú – bizonyos fajta mutációktól mentes – KRAS gént mutat ki, akkor alkalmazható lesz az EGFR-ellenes célzott kezelés. A daganatsejtek kóros KRAS fehérjéi ilyenkor nem hiúsítják meg a célzott gyógyszerek rákellenes hatását, a tumor így általában gyorsan és jól reagál az EGFR-ellenes terápiára.

Vad típusú KRAS gén (vastagbélrák)

A KRAS az áttétet adó – és az EGFR-t a sejtekben normálisnál nagyobb mennyiségben hordozó – vastagbélrákos betegek mintegy 40%-ánál van jelen vad típusban. Átlagban tehát tízből négy betegnél lesz adható az EGFR-ellenes célzott kezelés. Megjegyzendő, hogy a terápia sikerességét itt az is befolyásolja, hogy a daganatsejtek EGFR termelése mennyire tekinthető túlzottnak. A vad típusú KRAS-t hordozó betegek körülbelül 50-80%-ánál figyelhető meg az EGFR túlzott termelődése. Az EGFR túltermelődés meghatározása önmagában csak korlátozott előrejelző értékkel bír a terápia sikerességét illetően, ezért feltétlenül meg kell határozni azt is, hogy a KRAS mutáns vagy vad típusú-e. A vad típusú KRAS gént hordozó, áttétes vastagbélrákos betegek kezelésére Magyarországon jelenleg elérhető az OEP által támogatott, célzott daganatellenes kezelés.

Vad típusú KRAS gén (nem-kissejtes tüdőrák)

A KRAS gén mutációja előre jelezheti a tüdőrák-ellenes célzott kezelés sikerét is, ezért szükséges ezen mutáció vizsgálata. A terápia sikerességének itt az a feltétele, hogy a daganatsejtek mutáns változatban hordozzák-e az EGFR-t. Ennek kimutatásához az EGFR molekuláris diagnosztikai vizsgálatát is feltétlenül el kell végezni.

Mutáns KRAS gén (vastagbélrák, tüdőrák)

Ha a molekuláris diagnosztikai vizsgálat a KRAS gén mutáns formáját azonosítja, akkor sem a vastagbélrák, sem pedig a tüdőrák esetén nincs értelme EGFR-ellenes célzott kezelést adni. Ez ugyanis sajnos semmilyen eredménnyel nem járna a betegnél.

Elérhető-e célzott kezeléssel a teljes gyógyulás? Ha nem, akkor miért hatékonyabb a célzott kezelés a hagyományos kemoterápiához képest?

Ha a KRAS vad típusú, akkor az EGFR-ellenes kezelés lecsökkentheti annyira a tumor méretét, hogy az már műthetővé váljon. Ezekben az esetekben – ha szükséges, utólagosan a kiújulás esélyét csökkentő kemoterápiával kombinálva – akár a teljes gyógyulás lehetősége is biztosítható a beteg számára.

Mennyibe kerül annak meghatározása, hogy a KRAS mutáns, illetve vad típusú-e?

A vizsgálat díja 55 000 Forint.

Mennyi idő alatt van meg az eredmény?

Centrumunk vállalja, hogy a molekuláris diagnosztikai vizsgálatot a minta beérkezését követő 4-6 munkanapon belül elvégzi és kiértékeli.