Vastag- és végbéldaganat: mitől lesz személyre szabott a terápia?

Az áttétet adó vastag- és végbéldaganatok gyógyszeres kezeléséhez ma már többféle hatóanyag, illetve ezek kombinációjából álló terápiás protokoll áll rendelkezésre az onkológus szakember számára. Vannak olyan kezelési protokollok, amelyekben a „hagyományos kemoterápiás gyógyszereket” és az úgynevezett „célzott terápiás” készítmények kombinációját alkalmazzák.

Mit jelent a célzott terápia?

A hagyományos kemoterápiák általában a daganatsejtek osztódási képességét gátolják, és nem tudnak különbséget tenni daganatos és egészséges sejt között. A célzott terápiák viszont a daganat kialakulásában fontos szerepet játszó molekulákra hatnak. Ezek általában olyan jelátviteli molekulák, amelyek a daganatsejtek osztódását és életképességét szabályozzák, és célzottan a daganatos sejtre fejtik ki hatásukat. A célzott kezelés alkalmazásánál ezért az egyik legfontosabb szempont a daganatban a célpont azonosítása, amelyen keresztül a gyógyszer a hatását kifejti. A daganatellenes kezelés egyik fontos molekuláris célpontja a sejtfelszíni növekedési faktorok, illetve ezek receptora az (EGFR). Az EGFR jelen van a daganatos és az ép sejtek felszínén is, de ismereteink szerint az EGFR aktiválása különösen fontos szerepet lát el a daganatos sejtek osztódási folyamataiban. A receptorok a sejtek felszínén meglévő fehérjecsoportok, amelyekhez a növekedési faktorok képesek kötődni, s a kötődés révén a sejtnek olyan jeleket adni, amelyek befolyásolják a működését, többek között az osztódását. Ha az EGFR-t gátoljuk, akkor nem alakulnak ki a daganatos sejtben azok a jelek, amelyek a sejtet osztódásra serkentik.

A bal oldali ábrán a daganatsejt működése látható kezelés nélkül: a növekedési faktor hatására az EGF-receptor (EGFR) növekedést és osztódást indukáló jelet továbbít a sejtmagnak. A receptror gátlásának hatására (jobb oldali ábra) megszűnik a daganatsejt növekedése és osztódása, végül elpusztul. A jelátviteli folyamatban szerepe van a KRAS molekulának is (ld. később)

A bal oldali ábrán a daganatsejt működése látható kezelés nélkül: a növekedési faktor hatására az EGF-receptor (EGFR) növekedést és osztódást indukáló jelet továbbít a sejtmagnak. A receptror gátlásának hatására (jobb oldali ábra) megszűnik a daganatsejt növekedése és osztódása, végül elpusztul. A jelátviteli folyamatban szerepe van a KRAS molekulának is (ld. később)

 

A célzott terápiáknak is vannak mellékhatásaik, de más típusúak, mint a hagyományos kemoterápiák esetében. A beteg számára leghatékonyabb, személyre szabott kezelés kiválasztásához új, speciális, molekuláris diagnosztikai vizsgálatok elvégzésére van szükség.

Mi a molekuláris diagnosztika, és mit lehet vele kimutatni?

A molekuláris diagnosztika egy új tudományág, a molekuláris kórszövettan és a molekuláris gyógyszertan határterületén jött létre. A daganatsejteket felismerő patológus és a molekuláris genetikai diagnosztikával foglalkozó szakember szoros együttműködése, és új speciális technológiák szükségesek ahhoz, hogy az adott beteg daganatszövet-mintájából kimutathatók legyenek bizonyos molekuláris szintű különbségek. Ezeket a vizsgálatokat a műtét vagy egyéb beavatkozás során a szövettani diagnózis céljára kivett és tartósított mintából is el lehet végezni. Tehát az esetek többségében nincs szükség új mintavételre. Sok esetben az évekkel korábban tartósított mintákból is meghatározható a diagnózis. Az áttétet adó vastag- és végbéldaganatok esetében fontos molekuláris szintű különbség, az ún. KRAS mutáció kérdése.

Mit jelent a KRAS mutáció?

A KRAS mutáció genetikai eltérést jelent a nem mutáns (azaz vad típusú) KRAS gén szerkezetétől, a KRAS gén ilyen eltérése a vastagbéldaganatok mintegy 40 százalékában fordul elő. Ez a fajta génmutáció azonban csak a daganatsejtekben jön létre, tehát nem öröklődik és már igen korai szakban kimutatható. Mutáns KRAS gén hatására a normálistól eltérő szerkezetű és működésű (mutáns) KRAS jelátviteli molekula szintetizálódik a sejtben.

Ha mutáns KRAS molekula van jelen a daganatsejtben, az EGFR gátlása esetén is eljutnak a növekedést és osztódást indukáló jelek a sejtmagba, így az EGFR-kezelés hatástalan maradhat

Ha mutáns KRAS molekula van jelen a daganatsejtben, az EGFR gátlása esetén is eljutnak a növekedést és osztódást indukáló jelek a sejtmagba, így az EGFR-kezelés hatástalan maradhat

Mi a szerepe a KRAS mutáció ismeretének a vastagbélrák kezelésének megválasztásakor?

Ha KRAS „vadtípusú”, azaz nem mutáns a daganat, akkor a kezelőorvos a kezelés megtervezésekor a felszíni növekedési faktor receptorra ható (EGFR) célzott terápiás kezelést választhat kemoterápiával kombinálva.

Összefoglalva

Áttétes vastag- vagy végbéldaganatos beteg esetében meghatározó lehet a kezelőorvos számára a kezelés sikeres megválasztásához annak ismerete, hogy a daganat KRAS vadtípusú vagy mutáns, és kimutatható- e a felszíni növekedési faktor jelenléte (EGFR pozitivitás) vagy nem. Az EGFR és a KRAS állapot ismeretében a beteget olyan „személyre szabott” célzott terápiában lehet részesíteni, ami a beteg számára a leghatékonyabb kezelési protokoll kiválasztását jelenti.