Kardiológia genetika

Kardiomiopátia: a legfontosabb típusok jellemzői, genetikai háttere és a vizsgált gének

Összefoglaló háttéranyagunkban bemutatjuk a szívizom-elfajulások (kardiomiopátia) leggyakoribb típusait, ezek genetikai hátterét, és a kardiogenetikai kockázatszűrés során vizsgált géneket.

Hipertrófiás kardiomiopátia (HCM)

A hipertrófiás kardiomiopátia a bal és/vagy a jobb kamra hipertrófiájában (szöveti túltengésében) megnyilvánuló szívizombetegség, mely gyakran aszimmetrikus és az interventrikuláris szeptumot érinti. Morfológiailag nagyon vastag bal kamrafal, miocitahipertrófia és „myofiber disarray” jellemzi. Funkcionálisan a diasztolés diszfunkció jellemző. Ritmuszavarok és korai hirtelen szívhalál gyakori.

Tünetek

A HCM betegek tünetei bármely életkorban kialakulhatnak: ezek a nehézlégzés, mellkasi fájdalom, ájulás, aritmia vagy hirtelen szívhalál képében jelentkezhetnek. Sok betegnek egyáltalán nincsenek vagy csak enyhe tünetei vannak, s a betegségre gyermekeknél és kamaszkorban gyakran csak családszűrés során derül fény. Terhelésre jelentkező mellkasi fájdalom a felnőtt betegek mintegy 30%-ánál van jelen, másoknál atípusos, elhúzódó mellkasi fájdalom a jellemző, mely nyugalomban vagy étkezések után jelentkezik. A betegek mintegy 15–25%-ánál fordult elő ájulás, körülbelül 20%-uknak volt ájulás előtti állapot miatt panasza. Egyeseknél a fentiek oka paroxizmális aritmia, vezetési zavar vagy terhelésre létrejövő abnormis vaszkuláris válasz, de a legtöbb esetben még intenzív kivizsgálás sem ad választ az ájulás okára. Visszatérő ájulásos epizódok a hirtelen szívhalál fokozott kockázatával járnak. Szintén gyakori panasz a palpitáció. A kamrai extraszisztólé nem ritka, de a hosszan tartó palpitációk hátterében gyakrabban áll szupraventrikuláris aritmia.

Genetikai háttér

A betegség leginkább autoszomális domináns formában öröklődő familiáris betegség formájában nyilvánul meg. A betegséget a sarcomer kontraktilis fehérjéit kódoló gének mutációi okozzák, amelyek az izomösszehúzódásokban játszanak fontos szerepet. Az ilyen mutációk a szívizomsejtek rendellenes megnagyobbodását és eltolódását okozzák. A betegség megjelenhet sporadikus formában is, újonnan kialakuló – de novo – mutációk eredményeképpen. Amennyiben ez a csírasejtvonalban alakul ki, a de novo mutáció átörökíthető. HCM-hez hasonló szívmorfológiával járhat számos ritka genetikai kórkép, mint például a Friedreich ataxia, neurofibromatózis, Noonan szindróma, LEOPARD szindróma, Csanády szindróma (HCM veleszületett süketséggel).

Penetrancia

Penetrancia: annak a százalékos valószínűségét mutatja, hogy egy genetikai betegséget öröklő személyben megjelenik-e az adott jelleg / betegség.

A HCM csökkent penetranciájú betegség, ami azt jelenti, hogy nem mindenki fog ebben a betegségben megbetegedni, aki HCM-re hajlamosító mutációt örököl. A kimerítő mozgásgyakorlatok (pl. versenysport edzés) gyorsítják a betegség előrehaladását.

Gyakoriság

A szívizom-elfajulások közül a leggyakoribb kórkép, amely nagyjából minden 500. embert érint.

A HCM-hez kapcsolódó 60 gén, amelyeket génpanelünk teljes mértékben vizsgál:

ACTC1 ACTN2 AGL BAG3 CACNA1C CAV3 CSRP3 DES FHL1 FLNC GAA GLA LAMP2 MYBPC3 MYH7 MYL2 MYL3 PLN PRKAG2 TCAP TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTR VCL ANKRD1 CALR3 GATA4 JPH2 LDB3 MYH6 MYLK2 MYOM1 MYOZ2 MYPN NEXN PDLIM3 A2ML1 BRAF CBL HRAS KRAS MAP2K1 MAP2K2 NF1 NRAS PTPN11 RAF1 RASA1 RIT1 RRAS SHOC2 SOS1 SOS2 SPRED1 ACADVL CPT2 ELAC2 MTO1

Dilatatív kardiomiopátia (DCM)

A szív pumpafunkciójának romlása, a bal kamra megnagyobbodása. A szívizom kontraktilitása reverzibilisen vagy irreverzibilisen csökken és a szívizomrostok helyett más elemek, például kötőszövet szaporodik fel. A szívizom kontrakciója diffúz módon csökken, a szívizom rostjai megnyúlnak, a kamrafalak elvékonyodnak, a szívüregek dilatálnak, a kamrában a végdiasztolés nyomás megnövekszik. A perctérfogat csökken, előrefelé elégtelenség, hátrafelé pangás alakul ki, a keringés elégtelenné válik.

Tünetek

A korai stádiumban sokszor nincsenek tünetek, és később sem patognomikusak: fáradékonyság, fulladás. A dilatatív kardiomiopátia bizonyos eseteit kivéve általában progresszív betegségről van szó, amely évek alatt halálhoz vezet. A prognózis függ az alkalmazott kezeléstől, ezért ma jobb eredményeket érhetünk el annál, mint amit a régebbi statisztikák mutatnak. Mindent el kell követni ezért a korai felismerésért, az esetlegesen fennálló noxa eliminálásáért, az alapbetegség korai kezeléséért, de fontos a tüneti kezelés is.

Genetikai háttér

A DCM esetek körülbelül 25–30%-a elsődlegesen genetikai eredetű. A DCM genetikai eredetéről eddig megismert adatok nagyfokú genetikai heterogenitást mutatnak. Számos DCM-et okozó gént azonosítottak, de még több vár azonosításra. Legjellemzőbben autoszomális domináns öröklésmenettel fordul elő. A DCM autoszomális recesszíven a következő kórképekkel együtt fordul elő: Alström szindróma, Naxos betegség, Carvajal szindróma, FKRP kapcsolt és FKTN kapcsolt izomsorvadás, elsődleges karnitin deficiencia, a glikoziláció DOLK kapcsolt  veleszületett betegsége vagy SDHA kapcsolt oxidatív foszforiláció deficiencia. A DCM X-hez kötötten a Duchenne-féle izomdisztrófia, Emery-Dreifuss izomdisztrófia, Danon betegség vagy a Barth szindrómával együtt fordul elő.

Penetrancia

A DCM csökkent penetranciájú betegség, ami azt jelenti, hogy nem mindenki fog ebben a betegségben megbetegedni, aki DCM-re hajlamosító mutációt örököl. Ez a betegség különböző életkorokban (a gyermekkortól a felnőttkorig) alakulhat ki.

Gyakorisága

Hozzávetőlegesen 2500-ból 1 ember fog DCM-ben megbetegedni.

A DCM-hez kapcsolódó 70 gén, amelyeket génpanelünk teljes mértékben vizsgál:

ABCC9 ACTC1 ACTN2 BAG3 CAV3 CRYAB CSRP3 DES DMD DOLK DSC2 DSG2 DSP EMD EYA4 FKRP FKTN FLNC JUP LAMP2 LMNA MYBPC3 MYH7 PKP2 PLN RAF1 RBM20 RYR2 SCN5A SGCD SLC22A5 TAZ TCAP TMEM43 TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTN TTR VCL ANKRD1 CHRM2 CTF1 FHL2 GATA4 GATA6 GATAD1 ILK LAMA4 LDB3 LRRC10 MED12 MYH6 MYPN NEBL NEXN NKX2-5 NPPA PDLIM3 PLEKHM2 PRDM16 TMPO TXNRD2 ACADVL ALMS1 CPT2 DNAJC19 SDHA TMEM70

Arritmogén kamrai kardiomiopátia (AVC)

Az AVC betegség (korábbi nevén arritmogén jobb kamrai kardiomiopátia, ARVC) ismeretlen eredetű, primer szívizombetegség, melyet a jobb vagy bal kamrai szívizom degenerációja és annak kötőszövetes-zsírszövetes infiltrációja jellemez.

Tünetek

Mint a korábbi neve is elárulja, legtöbbször a jobb szívfél, a jobb kamra betegségéről van szó. Azonban a betegség előrehaladott állapotban a bal kamrát is érintheti, illetve akár elsődlegesen is megjelenhet a bal kamrában. Jellegzetes a hirtelen szívhalál, gyakori a kamrafibrilláció. A tünetek kardiovaszkuláris mágneses rezonanciás vizsgálat (szív MR) és elektrokardiogram (EKG) vizsgálatokkal is észlelhetők. Familiáris halmozódása gyakori (lásd később). A jobb kamra kitágul, az izomrostok helyén elzsírosodott foltok jelennek meg. A kamrafibrillációk kezelésére a beültethető kardioverter-defibrillátor (ICD) beültetés a megfelelő megoldás.

Genetikai háttér

Az AVC az esetek egy részében családi halmozódást mutat, melyekben autoszomális domináns öröklésmenet állapítható meg (McKuscik). Az autoszomális domináns öröklésmenet mellett egy jól körülírt, autoszomális, recesszív módon öröklődő szindróma is ismert (Naxos betegség), melynek része az aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia. Illetve ismert az AVC összetett (compound) heterozigótaságú és kétgénes megjelenése is. Jelenleg nem állnak rendelkezésre megbízható adatok a betegség prevalenciájáról, de a betegség valószínűleg gyakoribb, mint ahogy azt korábban gondolták.

Penetrancia

Az AVC csökkent penetranciájú betegség, ami azt jelenti, hogy nem mindenki fog ebben a betegségben megbetegedni, aki AVC-re hajlamosító mutációt örököl. Ez a betegség különböző életkorokban (főként a késői gyermekkortól a korai felnőttkorig) alakulhat ki. A kimerítő mozgásgyakorlatok (pl. versenysport edzés) gyorsítják a betegség előrehaladását.

Gyakorisága

Hozzávetőlegesen 1 a 2000 és 5000 között. Azonban mediterrán országokban (Olaszország és Görögország) sokkal gyakoribb (1 a 125 és 250 között).

Az AVC-hez kapcsolódó 24 gén, amelyeket génpanelünk teljes mértékben vizsgál:

ACTN2 DES DSC2 DSG2 DSP EMD FLNC JUP LMNA PKP2 PLN PRKAG2 RBM20 RYR2 SCN5A TMEM43 TNNI3 TNNT2 TTN ANKRD1 CTNNA3 LDB3 PDLIM3 TGFB3

A kardiológiai genetikai kockázatszűrésről szóló tájékoztatónk itt olvasható.

Felhasznált források:

  • Kardiológiai Szakmai Kollégium (2008). Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja – Kardiomiopátiák.
  • American Heart Association (2019). Scientific Statement: Cardiomyopathy in Children: Classification and Diagnosis.